Já utilizada no tratamento de distúrbios do sono e alvo de estudos clínicos para combater o câncer e outras doenças, a melatonina também pode ajudar a aumentar o sucesso de transplantes de medula. O hormônio produzido à noite pela glândula pineal, no cérebro, e que tem a função de informar o organismo que está escuro e prepará-lo para o repouso noturno, também regula a disponibilidade de células-tronco na medula óssea.

A descoberta foi feita por pesquisadores do Instituto de Biociências da Universidade de São Paulo (IB-USP), em colaboração com colegas do Instituto Weizmann de Ciências, de Israel, e de outras instituições do exterior. Resultado de um projeto de pesquisa apoiado pela FAPESP, o estudo foi publicado na revista Cell Stem Cell.

“Descobrimos que a proliferação e a liberação de células-tronco são menores durante o dia do que à noite, quando essas células são estocadas na medula, e que a melatonina produzida pelo organismo à noite é responsável por essa diferença”, disse Regina Pekelmann Markus, professora do IB-USP e coordenadora da pesquisa, à Agência FAPESP.

“Essa descoberta sugere que o horário da coleta de células-tronco pode influenciar o sucesso de um transplante de medula óssea no tratamento de câncer”, avaliou.

O grupo da pesquisadora no IB-USP tem focado seus estudos na relação entre a melatonina e o controle do sistema imunológico – o eixo imune-pineal. Já os pesquisadores do Instituto Weizmann, liderados pelo professor Tsvee Lapidot, têm se destacado no estudo da imunologia da medula óssea e mobilização de células-tronco.

Em estudos anteriores, o grupo do IB-USP já tinha constatado que a melatonina controla a mobilidade de células do sangue para os tecidos, saudáveis e infectados. No caso de infecção, a produção noturna de melatonina é bloqueada, e as células de defesa invadem o tecido infectado.

Por sua vez, os pesquisadores israelenses observaram que, na medula, as células progenitoras que dão origem às de defesa ficam protegidas em nichos próximos ao osso, aninhadas por células de defesa do organismo (macrófagos). Continuamente elas se soltam dos nichos, se proliferam e dão origem a células precursoras de linhagens sanguíneas e ossos. Por essa razão têm sido usadas no tratamento de câncer e de outras doenças.

“Fizemos uma série de experimentos que demostraram que os processos de liberação e proliferação dessas células, assim como a estocagem delas nos nichos dos ossos da medula, são mediados pela melatonina, que atua sobre os macrófagos”, explicou Markus.

Por meio do novo estudo, os pesquisadores determinaram a quantidade de células-tronco na medula de camundongos ao longo de 24 horas. Os resultados das análises indicaram que ocorrem dois picos diários de produção dessas células – às 11h e às 23h –, regulados pela transição entre as fases de mudança na entrada do dia ou da noite

Os picos de produção das células-tronco eram impulsionados pelo aumento ou diminuição dos níveis de duas substâncias na medula óssea dos camundongos: a norepinefrina (NE) e o fator de necrose tumoral (TNF).

“Vimos que o TNF, que é conhecido por causar morte celular e inflamação, atua como um sinal fisiológico de produção da melatonina na medula. Essa molécula aparece na transição do dia para noite, ou o contrário, e gera picos de produção das células-tronco progenitoras”, afirmou Markus.

“A secreção de TNF e NE na medula óssea induz a proliferação celular e, portanto, há dois picos de intensa produção, um de dia e outro de noite. Mas aí entra a melatonina. Durante o dia, apenas a melatonina local está presente e as células saem da medula e vão para o sangue”, explicou.

Ao bloquear o TNF e a NE em camundongos, os pesquisadores observaram que cessaram os picos diários de produção de células-tronco na medula óssea dos animais – o que sugere que essas moléculas são essenciais para a produção, alternativamente, de células indiferenciadas e maduras.

“Quando são 11 horas, as células-tronco da medula se proliferam e se diferenciam para formar células do sangue, e às 23h se proliferam, mas ficam estocadas nos nichos dos ossos. Isso permite a existência de um ciclo diário de produção e reabastecimento dessas células na medula óssea”, explicou Markus.

Estratégias de transplante

Os pesquisadores também fizeram outro experimento em que injetaram melatonina em camundongos durante o dia para avaliar se era possível inverter os picos diários de produção de células-tronco. Os resultados confirmaram essa possibilidade. O típico pico noturno, com grandes quantidades de células-tronco indiferenciadas, passou a acontecer pela manhã.

Ao transplantar células-tronco produzidas à noite, também em camundongos, foi constatado que elas foram duas vezes mais eficientes do que as células colhidas durante o pico matinal.

“Esses achados podem dar origem a estratégias para aumentar a eficiência da coleta de células-tronco em transplantes de medula em humanos”, avaliou Markus.

Uma das estratégias seria coletar as células-tronco da medula de um doador durante o dia, porque as células colhidas à noite vão para a medula mais rapidamente, onde ficam ancoradas e guardadas nos nichos dos ossos. Outra possibilidade seria realizar nos doadores de medula, antes do transplante, um pré-tratamento com melatonina ou outras moléculas reguladoras dos ciclos de luz e escuridão.

“Uma vez que, em transplantes de medula, o objetivo é coletar as células-tronco do doador e fazer com que possam ser mobilizadas o mais rapidamente para o receptor, vimos que a injeção de melatonina durante o dia permite atingir esse objetivo”, disse Markus.

“A utilização de células-tronco da medula para transplante poderia ser controlada farmacologicamente por meio da aplicação da melatonina”, avaliou Markus.

De acordo com a pesquisadora, uma das perguntas para a qual pretendem encontrar resposta, agora, é como a medula consegue perceber a diferença entre claro e escuro, por meio do TNF.

“Sabemos que há influência da melatonina, mas queremos identificar a origem desse hormônio, se também vem do cérebro, na glândula pineal, trazida pela circulação, ou se é produzida pela medula”, disse Markus.

O artigo “Daily onset of light and darkness differentially controls hematopoietic stem cell differentiation and maintenance” (DOI: 10.1016/j.stem.2018.08.002), de Karin Golan, Tsvee Lapidot, Regina P. Markus e outros, pode ser lido na revista Cell Stem Cell em www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1934590918303874.

Elton Alisson | Agência FAPESP