Maria Fernanda Ziegler/via Agência FAPESP

Cerca de 80% dos casos de câncer de mama em mulheres jovens, com idades entre 20 e 35 anos, podem ser causados por mutações somáticas – alterações genéticas nas células da mama que não têm origem hereditária. Foi o que constatou um estudo feito no Centro de Investigação Translacional em Oncologia (LIM 24) do Instituto do Câncer do Estado de São Paulo (Icesp) com apoio da FAPESP.

O câncer de mama é o tipo de câncer mais comum em mulheres – a estimativa é de 59 mil novos casos no Brasil em 2018 – e ocorre principalmente naquelas que têm mais de 50 anos e já se encontram na menopausa.

No entanto, 4,5% dos casos da doença acometem mulheres jovens, entre 20 e 35 anos de idade. Por ter diagnóstico mais difícil e ser pouco esperado, normalmente o tratamento nesses casos é iniciado quando a doença já está em estágio mais avançado e apresenta maior taxa de mortalidade que em mulheres mais idosas.

Nos resultados do estudo, publicado na revista Oncotarget, são destacados os dois fatores mais importantes para o câncer de mama: o hereditário, quando a pessoa herda uma mutação genética dos pais, que predispõe ao câncer; e as mutações somáticas, que ocorrem na célula da mama ao longo do tempo.

“Estudamos esse segundo fator, que descobrimos ser também o mais comum em mulheres jovens com câncer de mama e do qual pouco se sabe”, disse Maria Aparecida Koike Folgueira, pesquisadora da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP) e uma das autoras do artigo, resultado do trabalho de doutorado de Giselly Encinas, com Bolsa da FAPESP. O trabalho teve colaboração de pesquisadores do Icesp, da FMUSP, do Instituto Brasileiro de Controle do Câncer (IBCC), do Ontario Institute for Cancer Research (Canadá) e da University of Toronto (Canadá).

No estudo, foram analisados os casos de 79 pacientes do Icesp e IBCC com menos de 36 anos e diagnosticadas com câncer de mama. Treze pacientes (16,4%) apresentavam mutações germinativas nos genes BRCA1 e 2, que são alterações que têm a hereditariedade como base. O estudo identificou ainda outros genes herdados, que são menos comuns que o BRCA1 e 2.

Dos tumores não hereditários, oito (com expressão positiva de receptores de estrogênio, ou seja, subtipo luminal) foram submetidos ao sequenciamento do exoma – parte do genoma onde estão os genes que codificam proteínas – e integrados para análise a outras 29 amostras luminais existentes em outros bancos de dados.

“Dentre todos os tumores que acometem pacientes jovens, 25% são câncer de mama. É também o tipo mais comum em jovens. Há poucos estudos nessa área. Enquanto existem 2 mil tumores de mama sequenciados e disponíveis em bancos de dados, apenas 29 tumores (subtipo luminal) que acometem mulheres jovens tinham sido caracterizados. Nosso grupo sequenciou outros oito e analisamos os dados conjuntamente com os outros 29 já existentes”, disse Folgueira à Agência FAPESP.

Com a análise dos dados, a equipe estabeleceu informações importantes sobre a ocorrência de câncer de mama causado por mutações somáticas em mulheres jovens. Folgueira explica que as células da mama, em especial, proliferam a cada ciclo ovulatório – proliferam e entram em apoptose (morte celular) –, o que faz com que elas tenham maior chance de uma mutação ao acaso.

“Mais de 40% dos casos estudados apresentaram mutação somática em gene que codifica proteína de reparo de DNA, ou seja, o surgimento do câncer veio de um problema em algum sistema de reparo de DNA, que se originou na própria célula da mama e não foi herdado”, disse Folgueira.

BRCA1 e BRCA2

Mutações ocorrem o tempo todo, seja por metabolismo celular ou duplicação das células (replicação do DNA), entre outras causas. Tanto que cabe a uma enzima específica – DNA polimerase – criar duas cadeias de DNA idênticas, a partir de uma única molécula de DNA original. Porém, ela pode não ser muito fiel à cópia, gerando erros nessas replicações.

Para que o erro do DNA polimerase não passe adiante, existe ainda um sistema de reparos de DNA e, de acordo com o estudo feito no Icesp, 43% dos casos de câncer de mama em mulheres jovens estão relacionados a mutações em genes desse sistema.

“Se a célula prolifera bastante ela tem mais chance de ter uma mutação ao acaso e é isso que parece ocorrer nos casos que estudamos”, disse Folgueira.

O problema se assemelha aos casos de mutações genéticas hereditárias, onde o mais comum são alterações nos genes BRCA1 e BRCA2. Eles ficaram mundialmente conhecidos em 2013, quando a atriz norte-americana Angelina Jolie anunciou ter se submetido à mastectomia bilateral após ter descoberto, a partir de um exame com base no sequenciamento genético, que teria risco elevado de desenvolver câncer de mama.

“Os genes BRCA1 e BRCA2 codificam proteínas importantes que participam do reparo do DNA. Quando esse sistema não funciona, esse DNA fica mais propício a sofrer mutações, e o acúmulo delas gera uma célula alterada, neoplásica, que pode desencadear o câncer”, disse Folgueira.

Além de verificar que a hereditariedade não é a causa principal de câncer de mama em mulheres jovens, o estudo constatou que em torno de 50% dos tumores apresentam mutações somáticas patogênicas em genes que controlam a transcrição gênica e consequentemente a síntese proteica – mais problemática por ser uma função em que é mais difícil dizer se está associada à doença ou não.

“No estudo, encontramos também mutações patogênicas em genes associados à regulação positiva da transcrição gênica em 54% dos tumores”, disse.

Para a pesquisadora, embora a descoberta não altere momentaneamente o tratamento e atenção à população de mulheres jovens, ela surge como uma indicação.

“Reparo de DNA é muito importante e um dos tratamentos no câncer de mama metastático, os inibidores da enzima PARP, por exemplo, é direcionado a pacientes com mutação germinativa em BRCA1 e BRCA2. Existem estudos clínicos em andamento para avaliar se este tratamento pode também beneficiar pacientes que apresentam mutações somáticas em outros genes de reparo, além de BRCA1 e BRCA2. Este seria o caso de cerca de 40% das pacientes jovens com câncer de mama luminal”, disse Folgueira.

A descoberta também abre caminho para novas linhas de pesquisa. “É uma indicação importante que a maioria dos casos não seja por questões hereditárias. Ainda assim fica a pergunta se são de fato apenas mutações somáticas ao acaso. Desde que nascemos estamos expostos a tudo, não é? O câncer de mama é o mais frequente em mulheres e um dos motivos pode ser porque as células proliferam bastante e há mais chance de errar”, disse à Agência FAPESP.

O artigo Somatic mutations in early onset luminal breast cancer (doi: 10.18632/oncotarget.25123), de Giselly Encinas, Veronica Y. Sabelnykova, Eduardo Carneiro de Lyra, Maria Lucia Hirata Katayama, Simone Maistro, Pedro Wilson Mompean de Vasconcellos Valle, Gláucia Fernanda de Lima Pereira, Lívia Munhoz Rodrigues, Pedro Adolpho de Menezes Pacheco Serio, Ana Carolina Ribeiro Chaves de Gouvêa, Felipe Correa Geyer, Ricardo Alves Basso, Fátima Solange Pasini, Maria del Pilar Esteves Diz, Maria Mitzi Brentani, João Carlos Guedes Sampaio Góes, Roger Chammas, Paul C. Boutros e Maria Aparecida Azevedo Koike Folgueira, pode ser lido em www.oncotarget.com/index.php?journal=oncotarget&page=article&op=view&path%5B%5D=25123.