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Ao investigar o mecanismo responsável pela exacerbação da artrite reumatoide em pacientes fumantes, pesquisadores do Centro de Pesquisa em Doenças Inflamatórias (CRID) da Universidade de São Paulo (USP) descobriram uma nova via no processo inflamatório da doença, associada ao dano ósseo. A descoberta abre caminho para novas intervenções terapêuticas relacionadas aos efeitos da artrite reumatoide que ainda não têm tratamento específico. No estudo publicado na revista Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), os pesquisadores identificaram a ação de um mecanismo molecular envolvido no processo inflamatório: a liberação, por parte dos linfócitos T, de vesículas extracelulares carregadas de material genético (microRNAs). As vesículas atingem células do tecido ósseo, aumentando a formação de novos osteoclastos – células responsáveis pela degradação da matriz óssea nas articulações. “O estudo buscou aprofundar o entendimento sobre a exacerbação de todo o processo inflamatório da artrite reumatoide provocada pela fumaça do cigarro. Com isso descobrimos uma via associada à lesão óssea. Trata-se de um achado importante, pois a dor e a inflamação dos pacientes têm sido tratadas com medicamentos. No entanto, a lesão óssea, que é também um complicador debilitante dessa doença, é praticamente irreversível”, diz Fernando de Queiroz Cunha, coordenador do CRID – um dos Centros de Pesquisa, Inovação e Difusão (CEPIDs) apoiados pela FAPESP. A artrite reumatoide é uma doença inflamatória autoimune que, por algum motivo ainda desconhecido, leva as células de defesa a reconhecerem o próprio organismo como patógeno, passando a atacá-lo. Sabe-se que a reação inflamatória desencadeada pela resposta imune exagerada da doença tem a participação de linfócitos T que se diferenciam no subtipo Th17. Esse desequilíbrio, já bem conhecido, gera efeitos em cascata como a liberação de citocinas (proteínas sinalizadoras), entre elas a IL-17, e outras moléculas que participam da progressão da doença. O tabagismo é conhecido como um fator agravante da artrite reumatoide. Estudo anterior, desenvolvido pelo mesmo grupo de pesquisadores do CRID, demonstrou que a fumaça do cigarro tem o efeito de exacerbar o processo inflamatório na artrite, sobretudo por meio da ativação do receptor de hidrocarboneto arila (AhR) nas células Th17. “O AhR é um sensor intracelular de poluentes que participa do processo inflamatório. Quando o receptor AhR é ativado nos linfócitos T por certos ligantes, eles se diferenciam ainda mais em Th17. Esse aumento de células Th17 exacerba todo o processo inflamatório. Embora o cigarro não seja o causador da artrite reumatoide, ele agrava a doença”, diz Paula Donate, pesquisadora que integra o CRID e cujo estudo de pós-doutorado teve apoio da FAPESP. Donate explica que o AhR atua principalmente como fator de transcrição. “Uma vez ativado por um fator externo como a fumaça do cigarro, esse receptor se desloca para o núcleo celular junto com outras proteínas e promove a transcrição de diversos genes – inclusive de microRNAs, que são pequenos RNAs reguladores internos das células”, afirma Donate. Componente extracelular No estudo, os pesquisadores investigaram quais microRNAs das células Th17 tinham a expressão aumentada por influência da ativação do AhR. Dentre um conjunto específico dessas moléculas, o microRNA que tinha a maior expressão era o miR-132. Além da análise do conjunto completo de microRNAs expressos pelas células Th17, os dados foram correlacionados com estudo realizado em camundongos e em amostras de pacientes. “Para nossa surpresa, no entanto, quando tratávamos os linfócitos T com antagonistas dos microRNAs, eles continuavam se diferenciando normalmente em células Th17 e liberando as citocinas características do processo inflamatório da artrite reumatoide. Se não interferia em nada no processo intracelular, era sinal de que o miR-132 poderia estar sendo liberado para o meio extracelular”, diz. Ao isolar vesículas extracelulares liberadas pelas células Th17 e fazer estudos in vitro, os pesquisadores observaram que as grandes quantidades de miR-132 empacotadas em vesículas extracelulares atuavam como mediadores inflamatórios induzindo a diferenciação de osteoclastos por meio da inibição da enzima ciclo-oxigenase 2 (COX-2). “As vesículas extracelulares são um mecanismo de comunicação celular importante, liberadas praticamente por todo tipo celular e encontradas em qualquer fluido corporal. No caso das células Th17, as vesículas liberadas na articulação podem transportar microRNAs até o tecido ósseo, aumentando os osteoclastos e a erosão óssea. Trata-se, portanto, de um mecanismo novo que conseguimos elucidar e que no futuro poderá indicar novas terapias para o dano articular”, diz. O artigo Cigarette smoke induces miR-132 in Th17 cells that enhance osteoclastogenesis in inflammatory arthritis (doi: 10.1073/pnas.2017120118), de Paula B. Donate, Kalil Alves de Lima, Raphael S. Peres, Fausto Almeida, Sandra Y. Fukada, Tarcilia A. Silva, Daniele C. Nascimento, Nerry T. Cecilio, Jhimmy Talbot, Rene D. Oliveira, Geraldo A. Passos, José Carlos Alves-Filho, Thiago M. Cunha, Paulo Louzada-Junior, Foo Y. Liew e Fernando Q. Cunha, pode ser lido em www.pnas.org/content/118/1/e2017120118. Maria Fernanda Ziegler | Agência FAPESP