Agência FAPESP – Após revelar de modo pioneiro o potencial do vírus zika de combater tumores no cérebro, um grupo da Universidade Estadual de Campinas (Unicamp) liderado pelo professor Rodrigo Ramos Catharino mostrou que o patógeno também pode ser uma arma contra o câncer de próstata.

Por meio de experimentos feitos com uma linhagem de adenocarcinoma de próstata humano (PC-3), os cientistas observaram que o zika, mesmo após ser inativado por alta temperatura, é capaz de inibir a proliferação das células tumorais. Os resultados da pesquisa, apoiada pela FAPESP, foram divulgados na revista Scientific Reports.

“O próximo passo da investigação envolve testes em animais. Caso os resultados sejam positivos, pretendemos buscar parcerias com empresas para viabilizar os ensaios clínicos”, disse Catharino, professor da Faculdade de Ciências Farmacêuticas da Unicamp e coordenador do Laboratório Innovare de Biomarcadores.

A linha de pesquisa coordenada por Catharino teve início em 2015, quando foi descoberta a relação entre a epidemia de zika e o aumento nos casos de microcefalia nos estados do Nordeste. Depois que estudos confirmaram a capacidade do patógeno de infectar e destruir as células progenitoras neurais – que nos fetos em desenvolvimento dão origem aos diversos tipos de células cerebrais – o pesquisador idealizou testar o vírus em linhagens de glioblastoma, o tipo mais comum e agressivo de câncer do sistema nervoso central em adultos (leia mais em agencia.fapesp.br/26991).

Os bons resultados observados in vitro pelo grupo da Unicamp foram confirmados em modelo animal por cientistas do Centro de Pesquisas do Genoma Humano e Células-Tronco (CEGH-CEL), um Centro de Pesquisa, Inovação e Difusão (CEPID) apoiado pela FAPESP na Universidade de São Paulo (USP) (leia mais em: agencia.fapesp.br/27676).

“Como também já foi confirmada a transmissão sexual do zika e a preferência do vírus por infectar células reprodutivas, decidimos agora testar seu efeito contra o câncer de próstata”, contou à Agência FAPESP Jeany Delafiori, estudante de doutorado sob a orientação de Catharino.

O trabalho vem sendo conduzido com o apoio do Centro de Pesquisa em Obesidade e Comorbidades (OCRC), um CEPID da FAPESP na Unicamp.

Inflamação persistente

Em estudo divulgado recentemente, também na Scientific Reports, o grupo de Catharino descobriu que marcadores de inflamação neurológica podiam ser encontrados na saliva de bebês nascidos com microcefalia – e cujas mães foram diagnosticadas com zika durante a gestação – até pelo menos dois anos após o parto.

“Isso mostrou que esse patógeno induz uma inflamação que perdura por muito tempo, mesmo após sua eliminação completa do organismo. Na versão ‘selvagem’ [sem passar pelo processo de inativação], portanto, o vírus poderia trazer efeitos indesejáveis e não poderia ser usado como terapia”, explicou Catharino.

Os pesquisadores então decidiram testar se mesmo após a inativação o zika manteria a capacidade de destruir células tumorais. Os experimentos foram feitos com uma linhagem viral obtida a partir de amostras isoladas de um paciente infectado no Ceará, em 2015. Após cultivo em laboratório, o vírus foi fusionado a uma nanopartícula e aquecido a uma temperatura de 56º C durante uma hora, com o intuito de inibir o potencial de causar infecção.

O passo seguinte foi colocar uma cultura de células PC-3 (adenocarcinoma de próstata) em contato com o vírus inativado e, após 24 e 48 horas, comparar com outro grupo de células tumorais não exposto ao patógeno.

“Observamos um efeito citostático [inibição da reprodução celular] seletivo para as células PC-3. Na análise feita após 48h, a linhagem que ficou em contato com o vírus inativado apresentou um crescimento 50% menor que a linhagem controle”, contou Delafiori.

Para descobrir de que modo o zika alterou o metabolismo das células tumorais, o material da cultura foi analisado em um espectrômetro de massas – aparelho que funciona como uma balança molecular, ou seja, que permite separar e identificar elementos presentes em amostras biológicas de acordo com a massa.

Em seguida, com o objetivo de dar sentido ao grande volume de dados obtido por espectrometria, foi feita uma análise estatística multivariada conhecida como PLS-DA (análise discriminante por mínimos quadrados parciais, na sigla em inglês), que revelou 21 marcadores capazes de descrever de que modo o vírus afeta o metabolismo da célula tumoral e inibe sua proliferação.

“Encontramos, por exemplo, marcadores lipídicos envolvidos em condições de estresse e em processo de morte celular, como ceramidas e fosfatidiletanolaminas. Esses e outros marcadores relatados traduzem o remodelamento lipídico induzido pela partícula e o comprometimento de vias do metabolismo de moléculas como porfirina e ácido fólico, que contribuiria para o estresse celular e o efeito antiproliferativo observado”, disse Catharino.

Segundo o pesquisador, o conjunto de 21 metabólitos pode auxiliar tanto no entendimento das alterações bioquímicas induzidas pelo vírus quanto na busca de alvos terapêuticos, abrindo caminho para diversos novos estudos.

Além de Delafiori, a pesquisa contou com a participação do bolsista de doutorado da FAPESP Carlos Fernando Odir Rodrigues Melo, também orientando de Catharino.

O artigo Molecular signatures associated with prostate cancer cell line (PC-3) exposure to inactivated Zika vírus, de Jeany Delafiori, Estela de Oliveira Lima, Mohamed Ziad Dabaja, Flávia Luísa Dias-Audibert, Diogo Noin de Oliveira, Carlos Fernando Odir Rodrigues Melo, Karen Noda Morishita, Geovana Manzan Sales, Ana Lucia Tasca Gois Ruiz, Gisele Goulart da Silva, Marcelo Lancellotti e Rodrigo Ramos Catharino, pode ser lido em www.nature.com/articles/s41598-019-51954-8.