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Estudo investiga por que doenças crônicas elevam mortalidade da Covid-19

Karina Toledo - Agência FAPESP – Estudo feito na Universidade de São Paulo (USP) pode ajudar a entender por que o índice de mortalidade por Covid-19 é maior entre pessoas que sofrem com problemas crônicos de saúde, como hipertensão, diabetes ou doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC).  Segundo as conclusões, divulgadas na plataforma medRxiv, alterações no metabolismo causadas por essas doenças podem desencadear uma série de eventos bioquímicos que levam a um aumento na expressão do gene ACE-2, responsável por codificar uma proteína à qual o vírus se conecta para infectar as células pulmonares. “Nossa hipótese é que o aumento na expressão de ACE-2 e de outros genes facilitadores da infecção – entre eles TMPRSS2 e FURIN – faz com que esses pacientes tenham uma quantidade maior de células afetadas pelo vírus SARS-CoV-2 e, consequentemente, um quadro mais severo da doença. Mas é algo que ainda precisa ser confirmado por estudos experimentais”, afirma Helder Nakaya, professor da Faculdade de Ciências Farmacêuticas (FCF-USP) e coordenador da pesquisa, apoiada pela FAPESP. Os achados, segundo o pesquisador, podem ajudar na identificação de alvos moleculares para um futuro desenvolvimento de fármacos.  Como explica Nakaya, o gene ACE-2 (ECA-2 em português) expressa o RNA mensageiro que orienta a produção da enzima conversora de angiotensina 2 – molécula que integra o chamado sistema renina-angiotensina-aldosterona, responsável pelo controle da pressão arterial. “Depois do surto de SARS (síndrome respiratória aguda grave) em 2003, cientistas descobriram que o gene ACE-2 era crucial para a entrada do vírus (SARS-CoV) nas células humanas. Agora, o mesmo foi observado em relação ao novo coronavírus. Por esse motivo, decidimos investigar se sua expressão estava alterada em portadores de doenças crônicas”, conta o pesquisador, que também integra a equipe do Centro de Pesquisa em Doenças Inflamatórias (CRID), um Centro de Pesquisa, Inovação e Difusão (CEPID) da FAPESP na Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP-USP). Ferramentas de bioinformática O primeiro passo da investigação foi buscar na base de dados da Medline – que abrange quase 5 mil revistas publicadas em mais de 70 países e é mantida pela Biblioteca Nacional de Medicina dos Estados Unidos – todos os artigos científicos relacionados às doenças consideradas de interesse pelo grupo, entre elas hipertensão, diabetes, doenças cardiovasculares, DPOC, câncer de pulmão, insuficiência renal crônica, doenças autoimune, fibrose pulmonar, asma e hipertensão pulmonar. “Identificamos 8,7 mil artigos e, como seria inviável ler todos eles, usamos uma ferramenta de mineração de texto para filtrar apenas os que continham informações sobre os genes envolvidos nessas doenças. Chegamos a um conjunto de genes entre os quais estava ACE-2”, diz Nakaya à Agência FAPESP. E m seguida, os pesquisadores reanalisaram dados transcritômicos (relativos ao nível de RNA expresso pelos mais de 25 mil genes humanos) em mais de 700 amostras de pulmão disponíveis em repositórios públicos, como o Gene Expression Omnibus (GEO). “São dados de livre acesso coletados em estudos anteriores. O que fizemos foi comparar o perfil de expressão gênica de portadores de doenças crônicas que afetam o pulmão com o de pessoas saudáveis, que serviram como controle. Comparamos, inclusive, o perfil de fumantes e de não fumantes”, explica Nakaya. “A ideia foi olhar o pulmão de pessoas que não estavam infectadas pelo novo coronavírus, mas que tinham doenças que as tornavam mais suscetíveis a manifestações severas de COVID-19 para tentar entender o que havia de diferente.” De acordo com Nakaya, a meta-análise revelou que a expressão de ACE-2 estava, de fato, significativamente aumentada nas doenças. O passo seguinte foi descobrir quais outros genes possuíam perfis de expressão similares ou inversos ao de ACE-2. “Esse tipo de análise de correlação ajuda a orientar as hipóteses, embora não permita estabelecer uma relação de causalidade. Assim, em vez de olhar para 500 genes, podemos nos concentrar em oito cuja expressão está correlacionada com aquele de interesse e, no futuro, fazer experimentos para descobrir o que acontece quando são inibidos ou estimulados”, explica Nakaya. O grupo então percebeu que nas amostras com expressão aumentada de ACE-2 também estavam mais expressas algumas enzimas capazes de modificar o funcionamento de proteínas conhecidas como histonas, que ficam no núcleo das células – ligadas ao DNA – e ajudam a regular a expressão gênica. No jargão científico, esse fenômeno bioquímico é conhecido como modificação epigenética (quando ocorre mudança no padrão de expressão do gene sem qualquer alteração no DNA). “Nossos achados sugerem que essas doenças crônicas mudam – ainda não se sabe ao certo como – o programa epigenético do organismo, tornando essas enzimas mais ativas e, consequentemente, aumentando a expressão de ACE-2 e favorecendo a infecção das células pulmonares pelo SARS-CoV-2”, diz Nakaya. A descoberta, segundo o pesquisador, abre caminho para a busca de compostos capazes de inibir a atividade de algumas dessas enzimas modificadoras de histonas, o que poderia modular a expressão de ACE-2 e, desse modo, proteger o pulmão dos pacientes. O artigo ACE2 Expression is Increased in the Lungs of Patients with Comorbidities Associated with Severe COVID-19 – ainda em versão pré-print (não revisada por pares) – pode ser lido em: https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.03.21.20040261v1.

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Mais de 50 doenças crônicas são causadas pelo cigarro

Todo ano, mais de 150 mil pessoas morrem no Brasil em decorrência do consumo do cigarro. No mundo, esse número chega a 6 milhões. Segundo a Organização Mundial de Saúde (OMS), o tabagismo é a principal causa de morte evitável no planeta. Causado pela dependência à nicotina, o tabagismo está na origem de 90% dos casos de câncer de pulmão e os fumantes têm cerca de 20 vezes mais risco de desenvolver a doença. Somente no Brasil, o Instituto Nacional de Câncer (INCA) estima mais de 28 mil novos casos de tumores pulmonares ao ano. Além dos dados alarmantes sobre a incidências de cânceres em fumantes, o consumo do cigarro é, também, um dos principais fatores de risco para doenças crônicas. Dados do Observatório da Política Nacional de Controle do Tabaco, ligado ao INCA, apontam que só em 2015, o tabagismo foi responsável por 12,6% do total de mortes anuais, 43% dos infartos agudos do miocárdio e outros eventos cardiovasculares, 34% de todos os casos de Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica e 5% dos casos de AVC. Ainda segundo dados do Observatório, cerca de 46,6 mil casos novos de câncer são diagnosticados anualmente devido ao tabagismo. "O tabagismo é causador de enfisema pulmonar, bronquite crônica e doenças cardiovasculares, por exemplo. Mais de 50 doenças crônicas são causadas pelo consumo do cigarro", afirma o pneumologista do Hospital Alemão Oswaldo Cruz, Dr. Elie Fiss. A OMS, estima que em 2030 o número de mortes decorrentes do tabagismo chegue a 8 milhões. O Hospital Alemão Oswaldo Cruz oferece atendimento completo, individualizado e multidisciplinar para quem deseja parar de fumar. "É preciso não ter medo de parar. É uma mudança de hábito, rotina. Mas o caminho não é tão tortuoso como se teme", afirma Fiss. O especialista comenta ainda que o Hospital oferece tratamentos específicos para a necessidade de cada paciente, com psiquiatras, pneumologistas e terapeutas que podem traçar as melhores saídas ao tabagismo. Sobre o Hospital Alemão Oswaldo Cruz Fundado por um grupo de imigrantes de língua alemã, o Hospital Alemão Oswaldo Cruz é um dos maiores centros hospitalares da América Latina. Com atuação de referência em serviços de alta complexidade e ênfase nas especialidades de oncologia e doenças digestivas, a Instituição completou 120 anos em 2017. Para que os pacientes tenham acesso aos mais altos padrões de qualidade e de segurança no atendimento, atestados pela certificação da Joint Commission International (JCI) – principal agência mundial de acreditação em saúde –, o Hospital conta com um corpo clínico renomado, formado por mais de 3.900 médicos cadastrados ativos, e uma das mais qualificadas assistências do país. Sua capacidade total instalada é de 805 leitos, sendo 582 deles na saúde privada e 223 no âmbito público. Desde 2008, atua também na área pública como um dos cinco hospitais de excelência do Programa de Apoio ao Desenvolvimento Institucional do Sistema Único de Saúde (Proadi-SUS) do Ministério da Saúde. Hospital Alemão Oswaldo Cruz – www.hospitalalemao.org.br

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