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Especialistas recomendam restringir venda de álcool durante pandemia

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Um levantamento realizado por um grupo internacional de pesquisadores mostra que situações de pandemia podem desencadear um aumento nos índices de alcoolismo. Ainda que, no curto prazo, a diminuição da renda ou as restrições na venda possam contribuir para uma redução no consumo de álcool, no médio e longo prazo o estresse causado por eventos como esse pode gerar um aumento do uso de bebidas alcoólicas. No Brasil, exceto pelo fechamento de bares, não há políticas de restrição de vendas durante a pandemia, o que pode tornar o quadro ainda mais preocupante. O estudo foi publicado na revista Alcohol and Drug Review por pesquisadores do Brasil, Canadá, Estados Unidos e África do Sul, e de órgãos como a Organização Mundial de Saúde (OMS) e a Organização Pan-Americana de Saúde (OPAS).O gru po de autores esteve reunido em uma das maiores conferências mundiais de políticas públicas sobre álcool, em março, pouco antes de vários aeroportos da Europa fecharem por conta da pandemia. “Foi quando começamos a discutir a necessidade de prever a tendência de consumo de álcool durante o surto do novo coronavírus”, diz Zila Sanchez, professora da Escola Paulista de Medicina da Universidade Federal de São Paulo (EPM-Unifesp), apoiada pela FAPESP e coautora do artigo. “À medida que o novo coronavírus espalhou-se, os países foram lançando políticas de combate à doença. Ficou claro que seria interessante mostrar como estavam agindo de maneira diferente à venda de álcool durante a pandemia. É sabido que a regulamentação da comercialização é o que mais influencia o consumo de bebidas alcoólicas pelas populações”, explica a pesquisadora. Atualmente, Sanchez coordena um projeto apoiado pela FAPESP, que trata da questão do uso de álcool sob a ótica da prevenção escolar e se prepara para conduzir outro estudo sobre o consumo de álcool durante a pandemia com pesquisadores internacionais. Políticas restritivas O levantamento aponta diversos exemplos no mundo de políticas sobre álcool específicas para a pandemia do novo coronavírus. A África do Sul é tida como um dos casos mais restritivos. Como parte da estratégia nacional de gestão da crise da COVID-19, ainda no dia 18 de março, foi estabelecido no país um número máximo de pessoas em bares e limitação no horário de funcionamento desses estabelecimentos e de lojas que vendem bebidas alcoólicas para consumo em casa. Uma semana depois, porém, com a decretação do lockdown de 21 dias, as medidas se tornaram ainda mais duras. Bebidas alcoólicas não foram incluídas na lista de itens essenciais que poderiam ser comercializados em bares e mesmo as seções de bebidas dos supermercados foram fechadas. As autoridades sul-africanas justificaram que a esperada queda na ocorrência de acidentes e na violência por conta da redução do consumo de álcool deixaria disponíveis mais leitos em hospitais, essenciais durante a crise. “Esse é um exemplo de política bastante restritiva, também adotada na Groenlândia e no Panamá. Em alguns lugares dos Estados Unidos, por exemplo, foi proibida a venda de álcool apenas pela internet. No Brasil, vamos na contramão, com inúmeros descontos em aplicativos de venda e artistas fazendo lives [apresentações virtuais] patrocinadas por fabricantes de cerveja”, diz Sanchez. No dia 13 de maio, o Piauí foi o primeiro estado brasileiro a instituir lei seca, que a princípio só valeria para o fim de semana seguinte, entre 15 e 17 de maio. A prefeitura de Palmas (TO) decretou lei seca no município, sem prazo para revogação. Em outros estados, os bares foram fechados, mas os que vendem comida e bebida alcoólica por entrega podem permanecer abertos. Álcool e estresse Estudos mostram que o consumo de álcool tem influência negativa no sistema imune, tornando o organismo mais vulnerável a infecções por bactérias e vírus. Além disso, o álcool colabora para a ocorrência de depressão, ansiedade e violência doméstica, que podem ser mais frequentes durante o confinamento imposto pela crise atual. Uma pesquisa realizada após a epidemia de SARS, causada por outro coronavírus em 2003, mostrou que, entre 800 moradores de Hong Kong, 4,7% dos homens e 14,8% das mulheres tinham aumentado o consumo de álcool um ano depois. Entre profissionais da saúde chineses que ficaram em quarentena ou trabalharam em alas hospitalares com alto risco de contaminação, as chances de reportarem sintomas de abuso de álcool foi uma vez e meia maior do que entre os que não foram expostos ao risco de contaminação. Da mesma forma, desastres naturais, guerras e atentados terroristas também estão ligados ao aumento do alcoolismo por conta do estresse causado. “Vários estudos mostram que, depois de um evento como esse, há um aumento de dependentes de álcool na população. As pessoas podem estar consumindo mais álcool agora para lidar com o estresse da situação, mas isso claramente pode seguir como uma dependência após a pandemia. Precisamos considerar a falta de regulamentação na venda de álcool hoje, porque vamos pagar a conta lá na frente”, diz a pesquisadora. O artigo Alcohol use in times of the COVID 19: Implications for monitoring and policy (10.1111/dar.13074) pode ser lido em: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/dar.13074. André Julião | Agência FAPESP

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Hormônios femininos podem ter papel protetor contra coronavírus

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Não há um claro predomínio de homens ou mulheres nos indivíduos diagnosticados globalmente com COVID-19. No entanto, a maioria dos que são hospitalizados ou vão a óbito, ou seja, que desenvolvem a doença de forma mais grave, é constituída por homens. Segundo a organização Global Health 50/50, mantida pelo University College London (Reino Unido), “na maioria dos países, os dados disponíveis indicam que os homens têm 50% mais chances de morrer após o diagnóstico do que as mulheres”. Tal afirmação é corroborada por estatísticas atualizadas da cidade de Nova York (Estados Unidos). E por estudo realizado na China, de acordo com o qual: “o sexo masculino é um fator de risco para pior resultado em pacientes com COVID-19, independentemente de idade e suscetibilidade”. Com base nessa constatação epidemiológica, bem como em dados da literatura, uma grande equipe multidisciplinar de pesquisadores do Estado de São Paulo está investigando o papel dos estrogênios, os hormônios femininos, na proteção fisiológica contra o coronavírus. O projeto “Avaliação de compostos com potencial terapêutico para SARS-CoV-2: enfoque em compostos com atividade estrogênica, moduladores da autofagia e ECA2”, coordenado por Rodrigo Portes Ureshino, professor da Universidade Federal de São Paulo (Unifesp), tem o apoio da FAPESP no âmbito do edital Suplementos de Rápida Implementação contra COVID-19. “Estudos anteriores, realizados com o coronavírus SARS-CoV [causador da síndrome respiratória aguda grave], apontaram diferenças de gênero na infecção e progressão da doença, com maior suscetibilidade de indivíduos do sexo masculino, e indicaram que os estrogênios podiam estar associados à maior proteção fisiológica das mulheres. Queremos testar se o mesmo ocorre com o SARS-CoV-2, o novo coronavírus, para chegar a compostos com potencial terapêutico”, diz Ureshino à Agência FAPESP. A equipe já ultrapassou a etapa de revisão da literatura e entrou na fase experimental propriamente dita. “Infectamos linhagens de células com cepas selvagens de coronavírus e vamos testar nesse modelo mais de 40 compostos com atividade estrogênica para observar os resultados”, conta o pesquisador. Os procedimentos com o SARS-CoV-2 são realizados em um laboratório de nível de biossegurança 3 (NB3) da Unifesp, coordenado pelo professor Mário Janini, colaborador do projeto. Entre os compostos a serem testados, Ureshino destaca o 17β-estradiol (o estrógeno mais abundante no organismo), o tamoxifeno (um modulador seletivo dos receptores estrogênicos) e a agenisteína (um fitoestrógeno). Todos os três já foram utilizados com êxito em modelos de outras doenças virais. Além do foco estritamente terapêutico, com o teste de compostos com potencial para o tratamento da COVID-19, o projeto também tem um enfoque molecular. Neste caso, o objetivo é investigar a expressão do receptor ACE-2 (enzima conversora de angiotensina 2, na sigla em inglês), que possibilita a entrada do vírus nas células. “Sabemos que os pacientes hipertensos, grupo de risco para a COVID-19, apresentam uma maior expressão de ACE-2 e isso favorece a entrada do vírus nas células. Por isso, estamos estudando a superexpressão desse receptor em diferentes tipos celulares”, afirma o pesquisador. Nesse eixo, um artigo em fase de pré-print foi produzido pelo grupo, tendo como primeira autora a doutora Roberta Sessa Stilhano, professora da Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa (FCMSCSP): "SARS-CoV-2 and the Possible Connection to ERs, ACE2 and RAGE: Focus onSusceptibility Factors". O trabalho contou com a colaboração da professora Carla Máximo Prado, da Unifesp, que estuda o processo inflamatório pulmonar, além de pesquisadores de instituições internacionais, como a University of California – Davis (Estados Unidos) e a University of Cambridge (Reino Unido). “Esse artigo buscou correlacionar três fatores: ACE-2, receptores de estrogênios e inflamação. Por isso, além das vias moleculares da ACE-2 e dos estrogênios, também detalhamos as vias do RAGE [receptor para produtos finais de glicação avançada], que está relacionado com inflamação. Acreditamos que o estudo dessas vias abra perspectivas terapêuticas para o tratamento da COVID-19”, diz Stilhano. Além da equipe da Unifesp, o projeto conta com a colaboração dos pesquisadores da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FM-USP) Ana Cristina Breithaupt-Faloppa e Luiz Felipe Pinho Moreira. José Tadeu Arantes | Agência FAPESP –

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Projeto vai investigar como o novo coronavírus afeta o olfato

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Estudos preliminares conduzidos na Europa, na Ásia e nos Estados Unidos sugerem que a perda de olfato é algo relativamente comum em pessoas infectadas pelo novo coronavírus (SARS-CoV-2). Mas seria esse sintoma tão frequente a ponto de servir como um indicativo precoce da COVID-19? Pessoas que subitamente perderam a capacidade de sentir cheiros deveriam ser orientadas a se manter em isolamento para evitar disseminar a doença? Qual é a extensão e o tempo de duração do dano causado pelo vírus ao sistema olfatório? Um grupo que envolve pesquisadores do Instituto de Química da Universidade de São Paulo (IQ-USP) e do Departamento de Bioquímica da Universidade Federal de São Paulo (Unifesp) vai tentar responder a essas e outras questões no âmbito do Projeto Temático “Receptores olfatórios: mecanismos de expressão gênica e transdução de sinal”, sob a coordenação da professora Bettina Malnic. Inicialmente focados em estudar o funcionamento dos neurônios olfatórios (células responsáveis pela detecção de cheiros) e das demais células que compõem o epitélio olfatório, os pesquisadores vão dedicar, nos próximos meses, parte de seus esforços para entender a correlação entre a infecção pelo SARS-CoV-2 e o desenvolvimento de anosmia – o termo técnico para a perda de olfato. “O objetivo principal do projeto é estudar os genes que codificam os receptores olfatórios [proteínas que se conectam às substâncias odorantes]. Trata-se de um grande grupo de genes expressos apenas no epitélio olfatório. Mas, diante da situação de emergência imposta pela pandemia, decidimos iniciar um estudo remoto com profissionais de saúde que atendem pacientes com manifestações graves da COVID-19 e que, portanto, têm alto risco de contrair o vírus”, conta Malnic. O grupo, que também inclui Alexandre Bruni Cardoso, Deborah Schechtman e Isaias Glezer, está elaborando um questionário para monitorar nos profissionais de saúde do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina (FM) da USP tanto a presença de sintomas já bem estabelecidos da doença – como febre, tosse e dificuldade para respirar – como também eventuais mudanças olfativas. Para isso, o grupo conta com a colaboração dos pesquisadores Richard Voegels e Fábio de Rezende Pinna, do Departamento de Otorrinolaringologia e Oftalmologia da FM-USP. “Queremos descobrir se há um padrão na anosmia causada pelo coronavírus que a diferencie da perda de olfato por outras causas, como infecções nas vias respiratórias causadas por resfriados ou gripes comuns ou doenças neurodegenerativas. Pacientes com COVID-19 têm relatado uma perda abrupta na capacidade de sentir cheiro e, muitas vezes, sem outros sintomas relacionados”, diz a pesquisadora. Também está nos planos do grupo conduzir uma análise mais ampla, semelhante à que foi feita no Reino Unido por cientistas do King’s College. Por meio de um aplicativo de celular chamado “COVID Symptom Tracker”, os britânicos disponibilizaram um questionário remoto que já foi preenchido por mais de 1 milhão de pessoas em vários países. Uma primeira análise revelou que a perda de olfato e de paladar foi um sintoma relatado por 59% das pessoas que testaram positivo para COVID-19, e apenas por 18% das que testaram negativo. Caso a correlação entre o SARS-CoV-2 e a perda de olfato se confirme nessa primeira etapa da investigação, o grupo pretende aprofundar as análises para entender de que forma o vírus afeta o funcionamento do epitélio olfatório. “Uma das possibilidades seria analisar amostras de pacientes infectados e observar se a estrutura do epitélio olfatório está alterada nesses indivíduos. A técnica de hibridação in situ [que permite a identificação específica de tipos de mRNA dentro de células individuais em trechos de tecido] poderia ser adotada para verificar se os neurônios olfatórios sobrevivem à infecção ou não”, afirma Malnic. Experimentos com cultura de células e com modelos animais também podem ser conduzidos para entender o mecanismo de atuação do coronavírus no epitélio olfatório. Um dos entraves, porém, é o fato de camundongos e outros mamíferos normalmente usados nesse tipo de estudo não se infectarem pelo SARS-CoV-2. “Existe uma linhagem de camundongo modificada geneticamente para expressar a ACE-2 humana, que é a proteína usada pelo novo coronavírus para infectar as células. Poderíamos investigar se quando infectados com o vírus esses animais apresentam alterações no seu sistema olfatório. ”, diz Malnic. Karina Toledo | Agência FAPESP

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Estudo identifica alvo potencial para o tratamento de COVID-19

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No Brasil, assim como nos demais países do mundo, os casos mais graves de COVID-19 têm sido registrados principalmente entre os homens com mais de 60 anos. Em um estudo apoiado pela FAPESP, pesquisadores da Universidade Estadual Paulista (Unesp) em Botucatu descobriram que justamente nesse grupo de pacientes a expressão de um gene chamado TRIB3 está diminuída nas células epiteliais do pulmão – alvos preferenciais do novo coronavírus (SARS-CoV-2). Em artigo publicado na plataforma bioRixv, em versão pré-print (ainda sem revisão por pares), o grupo coordenado pelo professor do Instituto de Biociências (IBB-Unesp) Robson Carvalho apresenta dados de estudos anteriores que indicam o potencial da proteína TRIB3, codificada pelo gene de mesmo nome, de inibir a infecção e a replicação de vírus semelhantes ao SARS-CoV-2. Portanto, diz o texto, “medicamentos que estimulam a expressão de TRIB3 devem ser avaliados como potencial tratamento para COVID-19”. “Há uma droga com esse mecanismo de ação sendo testada contra câncer de endométrio por uma farmacêutica espanhola. Estamos estabelecendo parcerias para novos estudos com o objetivo de testar in vitro o efeito de compostos que estimulem a expressão de TRIB3 em células infectadas pelo novo coronavírus”, conta Carvalho à Agência FAPESP. Interação proteica Inicialmente interessados em descobrir por que a prevalência de câncer de pulmão é maior em idosos, os pesquisadores da Unesp investigavam como a expressão gênica no órgão se altera à medida que as pessoas envelhecem. Para isso, analisavam por métodos de bioinformática dados de transcriptoma (conjunto de moléculas de RNA expressas em um determinado tecido) disponíveis no repositório do projeto Genotype-Tissue Expression (GTEx), financiado pelo National Institutes of Health (NIH), dos Estados Unidos. Esse banco de dados público reúne dados moleculares de mais de 17 mil amostras de 54 tecidos diferentes, entre eles o pulmão. “Começamos com dados de 427 indivíduos. As amostras foram estratificadas de acordo com a faixa etária: comparamos o grupo de 20 a 29 anos com o de 30 a 39, depois com o de 40 a 49 e assim por diante, até 79 anos”, explica Carvalho. Nessa primeira análise, entre outras alterações, os pesquisadores notaram que a expressão do gene TRIB3 diminui progressivamente durante o envelhecimento. Segundo Carvalho, dados da literatura científica sugerem que a menor produção dessa proteína pode favorecer a infecção e a replicação de alguns tipos de vírus, entre eles o causador da hepatite C (HCV). Sabe-se ainda que a molécula integra duas vias de sinalização celular – uma chamada UPR (sigla em inglês para resposta a proteínas não enoveladas) e outra conhecida como via de autofagia – que são importantes para o ciclo biológico de vários coronavírus. O grupo teve então a ideia de cruzar esse achado relacionado ao envelhecimento pulmonar com o conteúdo de outro banco de dados denominado P-HIPSTer (sigla em inglês para predição de interações moleculares patógeno-hospedeiro por similaridade de estrutura), cujo algoritmo explora informações baseadas em sequências e estruturas moleculares para inferir a probabilidade de interações entre vírus e proteínas humanas. Esse Human–virus interactome atlas mapeia possíveis redes de interação entre proteínas humanas e proteínas de diversos vírus, possibilitando a identificação de potenciais alvos terapêuticos. “Embora esse atlas não tenha a rede de interação entre as proteínas humanas e as do novo coronavírus, há dados referentes ao SARS-CoV, patógeno da mesma família que causou o surto de síndrome respiratória aguda grave em 2002. É o vírus mais intimamente relacionado ao SARS-CoV-2”, diz Carvalho. “Observamos que a TRIB3 apresenta alta probabilidade de interagir com a proteína do nucleocapsídeo do SARS-CoV. E, quando se compara o SARS-CoV e o SARS-CoV-2, observa-se 94% de similaridade entre as sequências dessas proteínas”, conta. O passo seguinte foi voltar ao banco de dados do projeto GTEx e repetir a análise de expressão de TRIB3 em um número maior de amostras de pulmão – agora avaliando separadamente homens e mulheres. “Curiosamente, não observamos nas mulheres uma mudança na expressão de TRIB3 ao longo dos anos, o que talvez ajude a explicar por que os homens idosos são os mais propensos a desenvolver pneumonia e insuficiência respiratória quando infectados pelo novo coronavírus”, afirma Carvalho. Célula-alvo Com o objetivo de descobrir quais células do tecido pulmonar expressam o gene TRIB3, o grupo recorreu a dois conjuntos de dados públicos disponíveis nos bancos Single Cell Portal e UCSC Cell Browser. Esses repositórios possuem dados de sequenciamento de RNA de célula única (do inglês, single-cell RNA-Seq). Com esse tipo de análise, é possível obter o transcriptoma de cada uma das células que compõem um tecido, em vez de olhar o tecido como um todo. “Observamos que a TRIB3 está expressa principalmente nas células epiteliais dos alvéolos pulmonares, as mesmas que expressam ACE-2 [sigla em inglês para enzima conversora de angiotensina 2], proteína à qual os coronavírus se conectam para invadir as células humanas. Isso reforça a hipótese de que a TRIB3 regula negativamente a infecção pelo SARS-CoV-2, ou seja, protege a célula da infecção”, diz o pesquisador. Como explica o biólogo Diogo de Moraes, primeiro autor do artigo, essas mesmas células epiteliais são responsáveis pela produção de surfactante, um composto que evita o colabamento dos pulmões. “Também identificamos uma diminuição na expressão de genes que envolvem o metabolismo de surfactante no pulmão de idosos. Outros estudos mostraram que a deficiência de surfactantes aumenta a vulnerabilidade para outras infecções virais e, nas últimas semanas, alguns pesquisadores discutiram sobre a reposição desses compostos no tratamento da COVID-19”, afirma. A esquipe da Unesp também contou com a participação de Brunno Paiva, Sarah Santiloni Cury e João Pessoa Araújo Jr. Colaborou ainda o pesquisador da Universidade Estadual de Campinas (Unicamp) Marcelo Mori, que recentemente teve um auxílio aprovado na chamada “Suplementos de Rápida Implementação contra COVID-19” para investigar como o envelhecimento contribui para a infecção pelo SARS-CoV-2. O artigo Prediction of SARS-CoV interaction with host proteins during lung aging reveals a potential role for TRIB3 in COVID-19. pode ser lido em https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.04.07.030767v1.   Karina Toledo | Agência FAPESP

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Pesquisadora afirma que déficit habitacional impede o isolamento vertical

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José Tadeu Arantes  Agência FAPESP – No contexto da pandemia causada pelo novo coronavírus (SARS-CoV-2), o chamado “isolamento vertical” – que consiste em impor quarentena apenas aos grupos de risco (pessoas com mais de 60 anos e portadores de doenças crônicas, entre outros) e liberar o resto da população para circular livremente – tem sido contraindicado por autoridades de saúde do mundo todo. Em um país com alto percentual de pobreza e infraestrutura deficiente como o Brasil, essa suposta opção torna-se ainda mais inadequada, pois, nas faixas de baixa renda, é impossível separar os grupos de risco. “Idosos e portadores de doenças crônicas convivem com os outros membros da família e até com outras famílias, em espaços apertados, muitas vezes dormindo no mesmo quarto”, diz à Agência FAPESP a pesquisadora Marta Arretche, professora titular do Departamento de Ciência Política da Universidade de São Paulo (USP) e diretora do Centro de Estudos da Metrópole (CEM), um dos Centros de Pesquisa, Inovação e Difusão (CEPIDs) apoiados pela FAPESP. Adensamento excessivo (definido como o compartilhamento do mesmo dormitório por mais de três pessoas) e coabitação (compartilhamento da mesma moradia por mais de uma família) caracterizam parte de um déficit habitacional que inviabiliza qualquer proposta de “isolamento vertical”. Não existem dados atualizados, porque o último Censo Demográfico realizado pelo Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística (IBGE) foi feito em 2010. E o Censo 2020 teve que ser adiado para o ano que vem, exatamente em função da pandemia. Mas estudo da Fundação João Pinheiro, de Minas Gerais, produzido com base na Pesquisa Nacional por Amostra de Domicílios (PNAD), oferece um cenário aproximado, com números de 2015. “Esse levantamento indicava que havia, naquele ano, um déficit absoluto de 6.356.000 habitações no Brasil. O adensamento excessivo respondia por 5,2% do déficit – ou seja, por 330.512 habitações. E a coabitação, por 29,9% do déficit – isto é, por 1.900.444 moradias”, informa o pesquisador Eduardo Marques, professor titular do Departamento de Ciência Política da Universidade de São Paulo (USP), que integra o CEM. A situação é ainda mais grave nas favelas, que, segundo o Censo 2010, abrigavam naquela data cerca de 11,4 milhões de pessoas. Mas o que a Fundação João Pinheiro classificou como déficit habitacional não se restringe às favelas, nem necessariamente inclui todos os edifícios existentes nelas, alguns com melhores condições de habitabilidade. Há déficit também em bairros de baixa renda não favelados. E até mesmo em enclaves de população pobre em bairros de classes média ou alta. “Ao contrário do que se poderia supor, o maior déficit ocorre na região mais rica do Brasil: a Sudeste, onde a maioria dos números já detectados da doença se localiza. As regiões metropolitanas que lideram o ranking são as de São Paulo, Rio de Janeiro e Belo Horizonte, com déficits aproximados de 640 mil, 340 mil e 159 mil unidades habitacionais, respectivamente. Realizar isolamento vertical nesse contexto é praticamente impossível”, afirma Marques.

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Quase 30% dos adolescentes de São Paulo afirmam ter sofrido bullying, indica estudo

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André Julião  – Em um levantamento feito com estudantes de 119 escolas públicas e particulares do município de São Paulo, 29% dos entrevistados, de ambos os sexos, disseram ter sido vítima de bullying no ano anterior. O índice dos que afirmaram ter sofrido outros tipos de violência que não se enquadram na definição de bullying foi de 23%. A pesquisa, conduzida por um grupo da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FM-USP), ouviu 2.702 alunos do 9º ano do ensino fundamental, com idades próximas a 14 anos. “O que diferencia o bullying de outros tipos de violência é o caráter repetitivo e persistente. Além disso, ocorre entre pares e se sustenta em um diferencial de poder. O elo mais fraco, seja em função de sua posição social, de suas características físicas ou de algum traço de personalidade, é tomado como vítima”, explicou Maria Fernanda Tourinho Peres, professora do Departamento de Medicina Preventiva da FM-USP e uma das coordenadoras do estudo apoiado pela FAPESP. Os dados indicam que o bullying psicológico ou verbal (“ofensas, sarros e risos”) foi mais frequente (17,5%) do que aquele que envolve agressão física (3,7%). Do total de adolescentes, 6% disseram ter sofrido bullying de conotação sexual. O “roubo com violência” foi a mais prevalente (15,3%) entre todas as outras formas de violência mencionadas, enquanto a “violência sexual” (1,7%) foi a menos frequente. Além disso, 15% dos jovens admitiram ter praticado bullying com colegas (19% se considerados apenas os meninos), enquanto 19% disseram ter cometido atos de violência (23% se considerados apenas os meninos e 21% entre estudantes de escolas particulares). Agressão física (cortes, chutes, machucados etc.) foi a forma mais frequente (12,7%) de violência praticada. Apenas 1% relatou ter cometido violência sexual. O índice dos jovens que declararam ter sido tanto vítima quanto praticante de bullying ficou em torno de 10% e, no caso de outros tipos de violência, foi de 7%. “Fizemos um diagnóstico da prevalência do envolvimento de adolescentes com situações de violência e bullying a fim de estudar fatores de risco e fatores de proteção associados. A ideia é obter subsídios para o desenvolvimento de programas de prevenção centrados principalmente nas escolas”, explicou Peres à Agência FAPESP. O trabalho foi conduzido no âmbito do Projeto São Paulo para o desenvolvimento social de crianças e adolescentes (SP-PROSO), também coordenado por Manuel Eisner, do Violence Research Centre da Universidade de Cambridge, no Reino Unido. Além da FAPESP, financiaram o projeto a Academia Britânica e o Fundo Newton. Levantamentos semelhantes já haviam sido feitos em cidades como Montevidéu, no Uruguai, e Zurique, na Suíça. Fatores de risco e proteção A análise dos resultados de São Paulo indica que o consumo de álcool pelos adolescentes, o perfil da relação parental e do grupo de amigos são os fatores mais relacionados à ocorrência de bullying e violência no grupo estudado. De acordo com os pesquisadores, as chamadas “práticas parentais negativas”, como disciplina por meio de violência e brigas recorrentes entre os pais, representam fatores de risco para o envolvimento dos adolescentes com bullying e violência – tanto como vítimas como também praticantes. Maior prevalência de bullying e violência (como vítima e praticante) foi observada entre adolescentes que fazem parte de grupos cujos membros cometem atos transgressores (que vão desde colar na prova e cabular aula até pichação, venda de drogas, roubo e furto de veículos), consomem mídia violenta e de conteúdo adulto, realizam atividades de lazer noturnas e transgressoras. Por outro lado, o envolvimento positivo dos pais na vida dos jovens foi associado a níveis mais baixos de bullying e violência, assim como o apoio social dos amigos e um ambiente escolar ordenado e não violento. Quando se avalia o total de entrevistados, o índice dos que afirmam ter consumido, no ano anterior, alguma droga depressora do sistema nervoso central, como álcool, é de 59%. Já entre aqueles que cometeram ou sofreram bullying o índice chega a 70,5%. Para surpresa dos pesquisadores, na amostragem geral, o consumo maior foi relatado entre as meninas (65% contra 54% entre os meninos). Dentre as que sofreram bullying, 73,6% relataram ter feito uso de álcool no ano anterior. “Embora alguns estudos apontem nessa direção, a maioria diz que são os meninos que mais consomem álcool. De fato, algo singular está acontecendo e ainda não temos como explicar”, disse Peres. Os resultados da pesquisa já foram apresentados em dois workshops aos diretores das escolas participantes, gestores do ensino municipal e estadual e outros profissionais de ensino e saúde. Um terceiro evento será realizado ainda no primeiro semestre de 2020 com o intuito de conhecer práticas de sucesso já implementadas e avaliadas em outros países, que possam ser adaptadas para a realidade das escolas de São Paulo. “O objetivo agora é tentar implementar programas que já se mostraram eficazes em outros contextos, com foco no clima e no ambiente escolar. Intervenções direcionadas às relações e práticas parentais também são promissoras. Temos um diagnóstico aprofundado. Agora, podemos adaptar práticas que já funcionaram lá fora à nossa realidade”, disse Peres à Agência FAPESP. Em 2018, o Brasil tornou-se signatário da Parceria Global pelo Fim da Violência contra Crianças e Adolescentes e se comprometeu a desenvolver um plano para a resolução do problema no país. Recentemente, a cidade de São Paulo se tornou a primeira do mundo a assinar a parceria. Com isso, espera-se um apoio ainda maior para implantar medidas que possam reduzir a ocorrência de bullying e violência entre os adolescentes. O SP-PROSO seguiu a metodologia Inspire, conjunto de recomendações elaboradas por um grupo de organismos internacionais como a Parceria Global pelo Fim da Violência contra Crianças e Adolescentes, a Organização Mundial de Saúde (OMS), o Fundo das Nações Unidas para a Infância (Unicef) e o Banco Mundial, entre outros. O relatório completo pode ser acessado em: https://sites.usp.br/sp-proso/wp-content/uploads/sites/526/2019/06/relatorio_sp_proso_26_05_2019.pdf. Por Agência FAPESP

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Anti-inflamatório em formulação injetável atua por até 10 dias em articulações

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Maria Fernanda Ziegler  |  Agência FAPESP – Graças a uma nova formulação injetável, pesquisadores brasileiros conseguiram aumentar a eficácia e o tempo de ação de um medicamento comumente usado no tratamento de inflamações articulares. A inovação envolve nanopartículas lipídicas contendo uma alta concentração do princípio ativo, que é liberado paulatinamente dentro da articulação afetada mantendo o efeito desejado por até 10 dias, sem necessidade de reaplicações. Em artigo publicado na revista Scientific Reports, cientistas da Universidade Estadual de Campinas (Unicamp) descreveram testes da metodologia feitos com o anti-inflamatório naproxeno em ratos com inflamação na articulação temporomandibular (ATM) – responsável por ações como abrir a boca e mastigar alimentos. O estudo foi apoiado pela FAPESP por meio de um Projeto Temático. Os resultados do experimento com animais mostraram que a entrega do medicamento de modo sustentado na ATM diminuiu significativamente por uma semana a migração ao local de células de defesa (leucócitos) e os níveis de sinalizadores da resposta imune, como as citocinas pró-inflamatórias interleucina 1 beta (IL-1β) e o fator de necrose tumoral alfa (TNF-α). Esses são sinais de que a inflamação foi amenizada. “A maior eficiência do fármaco na articulação inflamada se deve, sobretudo, a duas estratégias: ao fato de as nanocápsulas lipídicas liberarem aos poucos o naproxeno na região afetada e à administração injetável [não oral] do fármaco. Conseguimos inserir 99,8% do naproxeno dentro das nanocápsulas lipídicas”, disse Eneida de Paula, professora do Instituto de Biologia da Unicamp e autora do artigo. Segundo a pesquisadora, esses dois fatores fizeram com que a ação do anti-inflamatório durasse mais, sem efeitos colaterais indesejáveis, como irritações e ulcerações no estômago, por exemplo. “E isso foi observado em uma articulação onde nem sempre o medicamento consegue atuar com eficácia”, disse. Embora o estudo tenha sido realizado em modelos de inflamação aguda na ATM – problema que afeta 10% da população mundial –, a inovação tem potencial aplicação no tratamento de inflamações em outras articulações. No local certo O processo inflamatório associado a disfunções na ATM resulta na liberação de uma série de citocinas pró-inflamatórias e de outros sinalizadores imunes, que contribuem para a degradação da cartilagem, o remodelamento da articulação e dor na região afetada. Embora o uso de anti-inflamatórios não esteroides, como o naproxeno, seja comumente prescrito para o tratamento desses distúrbios, seu efeito costuma ser de curta duração (até dois dias de alívio), criando a necessidade de readministração. “Com a nova formulação injetável, o efeito anti-inflamatório dura mais e não há efeitos colaterais. Esse tipo de medicamento pode agredir o estômago e provocar ulcerações. Outro problema é o chamado metabolismo de primeira passagem, que ocorre quando o medicamento administrado por via oral é metabolizado primeiro pelo fígado, reduzindo a ação terapêutica no local afetado”, disse de Paula. Nesse sentido, a injeção intra-articular é mais eficiente para a administração de medicamentos para tratar a ATM e outras articulações. No entanto, existem também desvantagens, como necessidade de repetir as doses, o que diminui a adesão do paciente ao tratamento. “Injeção dentro de uma articulação é algo muito dolorido para ser repetido, por isso fizemos uma formulação capaz de encapsular o medicamento e liberá-lo aos poucos. Esse sistema de administração do medicamento e seu consequente efeito prolongado acabaram com a necessidade de reinjeções”, disse. A escolha certa Para desenvolver a nova formulação, os pesquisadores usaram estratégias de planejamento fatorial. Com o auxílio de softwares e modelos matemáticos, foi possível selecionar de modo racional a formulação que proporcionasse o sistema de entrega ideal e estável (em termos de suas propriedades físico-químicas e estruturais). “Nosso segredo foi escolher uma boa combinação de ingredientes para compor nanopartículas lipídicas apropriadas para o medicamento, considerando sua biocompatibilidade e capacidade de se misturar com o naproxeno. Já sabíamos que deveríamos trabalhar com nanopartículas lipídicas, pois o naproxeno é hidrofóbico [não absorve água]. Mas, em vez de testarmos todas as combinações possíveis, usamos uma estratégia conhecida como planejamento fatorial. Verificamos primeiro quais eram as melhores variáveis e selecionamos as composições ideais”, disse de Paula. A partir do estudo, feito em colaboração com pesquisadores do Instituto de Química da Unicamp, foi possível criar uma matriz de dados. “Os primeiros testes foram empíricos, para decidir se era possível formular o que queríamos: uma nanopartícula que liberasse o medicamento aos poucos dentro da articulação. Em seguida, o planejamento fatorial permitiu testar um grande número de combinações de ingredientes, racionalizando a busca pela formulação ideal”, disse. Além de conseguir encapsular praticamente todo o naproxeno e de entregar o medicamento de forma controlada, a nova formulação permanece estável por um ano quando armazenada a 25°C. A estratégia de planejamento fatorial tem sido empregada para o desenvolvimento de novos fármacos e é recomendada pela Food and Drug Administration (FDA, agência norte-americana que regula alimentos e medicamentos). “O desenvolvimento farmacêutico fica muito mais rápido e eficiente, pois é possível analisar diferentes variáveis de uma só vez. Agora buscamos fazer parceria com alguma empresa para a realização dos testes clínicos e, assim, tentar levar para o mercado”, disse. O artigo Improved efficacy of naproxen-loaded NLC for temporomandibular joint administration (doi: 10.1038/s41598), de Viviane A. Guilherme, Lígia N. M. Ribeiro, Ana C. S. Alcântara, Simone R. Castro, Gustavo H. Rodrigues da Silva, Camila Gonçalves da Silva, Márcia C. Breitkreitz, Juliana Clemente-Napimoga, Cristina G. Macedo, Henrique B. Abdalla, Ricardo Bonfante, Cintia M. S. Cereda e Eneida de Paula, pode ser lido em www.nature.com/articles/s41598-019-47486-w.

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Cappuccino com semente de jaca tem aroma de chocolate

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Peter Moon/via Agência FAPESP Cappuccino com sementes de jaca no lugar do café. De acordo com um novo estudo, a farinha torrada de sementes do fruto pode substituir de 50% a 75% do chocolate em pó que costuma formar a mistura com leite e café usada para fazer um cappuccino, sem prejuízo no gosto e aroma. "A farinha torrada de sementes de jaca naturalmente exala um aroma suave de chocolate", disse a cientista de alimentos Fernanda Papa Spada, que realizou o estudo na Escola Superior de Agricultura Luiz de Queiroz (Esalq) da Universidade de São Paulo (USP), com Bolsa da FAPESP. O trabalho foi orientado pela professora Solange Guidolin Canniatti-Brazaca no Departamento de Agroindústria, Alimentos e Nutrição. Spada conta que investigar uma alternativa para o chocolate foi motivado pelo crescimento na demanda por cacau no mercado internacional. As causas são o consumo crescente de chocolate e a estabilização da oferta nos países produtores. Devido ao aumento de renda nos últimos anos, centenas de milhões de consumidores chineses e indianos passaram a comer mais chocolate. Como a produção mundial de cacau não tem acompanhado esse movimento, o resultado é a escassez crescente do produto. De acordo com a Organização Internacional do Cacau, na safra 2017-2018 foram processadas 4,568 milhões de toneladas de grãos de cacau. O volume foi praticamente o mesmo da produção total, de 4,645 milhões de toneladas. Os maiores países produtores, em 2017-2018, foram, pela ordem, Costa do Marfim (responsável por cerca de 40% do total), Gana, Indonésia, Equador, Camarões, Nigéria e Brasil. Produtos achocolatados, como bebidas lácteas de chocolate, contêm um mínimo de 25% de cacau em pó na sua composição, de acordo com a legislação brasileira. Já o percentual máximo de cacau em pó não ultrapassa os 30%, e assim mesmo nos produtos mais nobres, como os chocolates finos. Acima disso estão apenas o chocolate amargo e o semiamargo, que devem conter 35%, e o chocolate em pó, que varia entre 30% e 50% de cacau em pó e manteiga de cacau em sua composição. O restante são derivados do leite, como leite em pó ou manteiga, além de açúcares e aromatizantes. Canniatti-Brazaca destaca que, de modo a suprir o mercado mundial, a demanda crescente e a oferta estabilizada de cacau são grandes desafios para a indústria alimentícia, que responde investindo intensamente na busca de novas substâncias que possam, de alguma forma, substituir os preciosos pó e manteiga de cacau na composição de chocolate e achocolatados. Na Esalq, a semente de jaca foi identificada como ingrediente com aroma característico de chocolate em um projeto desenvolvido entre 2010 e 2013 pela equipe de Canniatti-Brazaca e Miriam Coelho de Souza, da Universidade Metodista de Piracicaba. “Os resultados obtidos demonstraram que as sementes de jaca dura, entre as variedades avaliadas, destacaram-se quanto à intensidade aromática de chocolate”, disse Canniatti-Brazaca. Spada lembra que a descoberta foi acidental, tendo ocorrido durante uma aula de Souza. “Estava sendo feito um trabalho de desenvolvimento de produtos alimentícios com base em resíduos do processamento de frutas diversas. Quando uma aluna assou um pão com farinha de sementes de jaca, esse produziu um aroma de chocolate", disse à Agência FAPESP. Após a constatação acidental, foram realizados alguns estudos na Esalq e o resultado está em artigo publicado na revista PLOS ONE, com a demonstração da viabilidade do uso de farinha torrada de sementes fermentadas ou acidificadas de jaca dura para obter aroma similar ao do chocolate no cappuccino. O cappuccino é basicamente um café com leite e um pouco de chocolate. A quantidade e a qualidade de pó de chocolate que entram na composição variam de acordo com o fabricante. "Os produtos mais nobres usam pó de chocolate. Já as marcas populares costumam utilizar aromatizantes artificiais”, disse Spada. Produtos como café e chocolate têm aroma e sabor singulares, devido à presença de compostos provenientes dos processos de torrefação e de fermentação aos quais foram submetidos. O desafio foi descobrir qual seria o grau ideal de torrefação e de fermentação das sementes de jaca para se obter uma farinha com o máximo de intensidade de aroma de chocolate, sem comprometer nem alterar o gosto do cappuccino. A jaca é um fruto grande com polpa e sementes comestíveis. As sementes são envolvidas individualmente por uma polpa (bago) amarela, viscosa, aromática, doce, de consistência mole a dura. Sua semente é um subproduto da agroindústria e pode ser consumida cozida, torrada ou assada. O trabalho de Spada consistiu na análise da composição química da farinha de semente de jaca. "A farinha de sementes de jaca não tem sabor, mas tem aroma de chocolate após ser torrada. Antes é preciso fermentá-la, pois sem fermentação a farinha de sementes de jaca não exala aroma de chocolate. Foram analisados 33 protótipos de sementes, com variados graus de torrefação, para descobrir quais exalavam mais aroma de chocolate”, disse Spada. Teste sensorial Uma parte fundamental do estudo consistiu na realização de testes com voluntários, de modo a verificar a identificação sensorial (olfativa) humana do aroma da substância. Os voluntários tiveram que julgar o aroma exalado pelos diversos protótipos feitos com quantidades diferentes de farinha de sementes de jaca adicionada ao cacau, com graus de torrefação e fermentação variados. "No início, empregamos no teste sensorial 20 voluntários, que contaram suas impressões do aroma, do gosto e da cor do cappuccino com farinha de sementes de jaca. Os participantes provaram protótipos de cappuccino com proporções de 25%, 50%, 75% e de 100% de farinha de sementes de jaca na substituição do pó de chocolate. A parte final do levantamento foi feita por 12 voluntários, que formaram consenso na hora de indicar quais protótipos eram os mais parecidos ou idênticos ao cappuccino convencional”, disse Spada. O resultado atestou que a farinha de semente de jaca seca pode ser incorporada como ingrediente em formulações de cappuccino. A substituição de 50% e 75% do pó de cacau por farinha seca de jaca foi considerada ideal, pois não alterou a aceitabilidade ou as características sensoriais. "De acordo com os participantes dos

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Descoberto alvo terapêutico potencial para insuficiência renal

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Maria Fernanda Ziegler/via Agência FAPESP Uma proteína produzida pelo corpo humano desponta como candidata a novo medicamento para condições que levam à insuficiência renal aguda. Foi o que mostrou um estudo realizado na Universidade Estadual Paulista (Unesp), em São José do Rio Preto. Resultados do trabalho, publicados na revista Scientific Reports, indicam que a proteína galectina-1 tem ação anti-inflamatória capaz de minimizar o dano celular causado no rim em situações de hipóxia (falta de oxigênio nos tecidos) e reperfusão (restabelecimento do fluxo sanguíneo), processo lesivo inerente aos procedimentos de transplante e que resulta em insuficiência renal. “A galectina-1 já é comercializada como proteína recombinante [produzida artificialmente]. Embora ainda não tenha uso clínico, no futuro poderá se tornar uma alternativa ao corticoide para esse tipo de lesão. Mostramos que essa proteína diminuiu marcadores de inflamação como as citocinas, responsáveis por ativar e modular a resposta imunológica. Além disso, houve redução da morte celular e do estresse oxidativo causado pelo dano celular”, disse Carla Patrícia Carlos, primeira autora do artigo. “O interessante é que a galectina-1 teve ação na diminuição dos marcadores pró-inflamatórios e aumento dos anti-inflamatórios”, disse Carla à Agência FAPESP. O trabalho é resultado do pós-doutorado da pesquisadora com Bolsa da FAPESP. O artigo descreve a simulação de situações de isquemia e reperfusão realizadas em ratos e em cultura celular que, quando submetidas previamente à administração de galectina-1, mostraram efeito similar ao do corticoide dexametasona. O medicamento geralmente é utilizado como anti-inflamatório e imunossupressor, podendo apresentar uma série de efeitos adversos, como hiperglicemia e tendência ao diabetes, dependência, vulnerabilidade a infecções e câncer, hipercoagulabilidade sanguínea, entre outros. No estudo, o grupo de pesquisadores simulou uma situação de hipóxia comum em transplantes de órgãos. Isso porque, a despeito de todos os cuidados necessários para o transplante, quando o órgão é retirado do doador e fica fora do organismo imediatamente entra em isquemia – perda do suprimento sanguíneo por redução do fluxo arterial no tecido e falta de oxigenação (hipóxia). Já quando o órgão é implantado no receptor e os vasos sanguíneos são “religados”, ocorre o restabelecimento do fluxo sanguíneo (reperfusão) após um período de isquemia. Esses dois processos – que não ocorrem apenas em situações de transplante – geram danos ao tecido que podem levar à insuficiência renal. A lesão tecidual ocorrida durante os processos de isquemia e reperfusão pode ser muitas vezes irreversível, provocando até a rejeição do órgão transplantado pelo organismo do receptor. “É por isso que o tempo é essencial em um transplante. Quanto mais rápido o órgão chegar ao receptor, menor será o dano por hipóxia e a inflamação será menos grave. Encontrar alternativas que diminuam esta inflamação, como o uso da galectina-1, são extremamente importantes”, disse Carla. Outros órgãos O potencial anti-inflamatório da galectina 1 é objeto de estudo para outras situações patológicas nos demais órgãos. O grupo de pesquisa liderado por Sonia Oliani, professora titular do Instituto de Biociências, Letras e Ciências Exatas da Unesp, e com participação de Cristiane Gil, professora adjunta da Universidade Federal de São Paulo (Unifesp), também estudou os efeitos da galectina-1 na uveíte, conjuntivite e dermatite. “Esse trabalho foi feito no sentido de proteger danos causados por isquemia e reperfusão nos rins, porém, aparentemente, há uma possibilidade de a proteína ser usada como um anti-inflamatório, seja em outras situações ou em outros órgãos. Estamos trabalhando nesse sentido mais amplo”, disse Oliani, coordenadora do estudo. No trabalho sobre a ação protetora da galectina-1 no sistema renal, a ação da proteína foi comparada à do corticoide. Em testes in vivo, ratos receberam solução intravenosa de galectina-1 30 minutos antes de serem submetidos à isquemia e reperfusão do rim. Nos testes in vitro, a cultura celular de células humanas do rim (células epiteliais do túbulo contorcido proximal) imersa em solução com galectina-1 foi submetida à situação de hipóxia e reoxigenação. “O que vimos no modelo animal foi confirmado na cultura celular. Ocorre diminuição na liberação de fatores inflamatórios, o que aumenta a viabilidade das células. Embora a galectina 1 não proteja totalmente o tecido, não há medicamento que promova proteção total. No entanto, essa proteína melhora alguns aspectos importantes da lesão”, disse Carla. A descoberta de que a galectina-1 protege o rim de inflamações abre caminho para novos estudos. “Nossa pesquisa indica um caminho importante para futuros trabalhos. A ação protetora foi testada, mas podemos investigar sua ação na insuficiência crônica e verificar como o rim reage a longo prazo”, disse Carla. O artigo Pharmacological treatment with galectin-1 protects against renal ischaemia-reperfusion injury (doi: 10.1038/s41598-018-27907-y), de Carla P. Carlos, Analice A. Silva, Cristiane D. Gil e Sonia M. Oliani, pode ser lido em www.nature.com/articles/s41598-018-27907-y.

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Compostos sintetizados na USP são testados na fase aguda da doença de Chagas

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Karina Toledo/via Agência FAPESP Três novos compostos químicos sintetizados por cientistas da Universidade de São Paulo (USP) em São Carlos foram testados com sucesso em camundongos no tratamento da fase aguda da doença de Chagas. Testes preliminares em fase crônica confirmam os resultados positivos. As três substâncias têm em comum a capacidade de inibir a atividade da cruzipaína, enzima essencial para a sobrevivência do parasita Trypanosoma cruzi, causador da enfermidade, em todas as etapas do seu ciclo de vida. Ao testar os compostos em associação com o fármaco de referência benzonidazol, os pesquisadores alcançaram uma taxa de sobrevivência dos animais que variou de 60% a 100%, muito superior aos 10% observados quando o benzonidazol foi administrado isoladamente na fase aguda. “Agora estamos iniciando os testes de farmacocinética, que ajudam a entender como as substâncias são metabolizadas no organismo e permitem determinar a dose ideal e o regime de administração. Essa informação vai guiar os estudos que deverão levar ao avanço nos ensaios pré-clínicos”, contou Carlos Alberto Montanari, coordenador do Grupo de Química Medicinal do Instituto de Química de São Carlos (IQSC-USP). A pesquisa liderada por Montanari é realizada com apoio da FAPESP desde 2005 – dentro de um programa dedicado à gênese planejada de fármacos. Desde 2014, o grupo tem sido financiado pelo Projeto Temático “Planejamento, síntese e atividade tripanossomicida de inibidores covalentes reversíveis da enzima cruzaína”. O grupo multidisciplinar é também integrado pelos pesquisadores Andrei Leitão (IQSC-USP), Sérgio de Albuquerque (Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto da USP), Antonio Burtoloso (IQSC-USP), Carolina Borsoi Moraes (Universidade Federal de São Paulo) e Lúcio Freitas Júnior (Instituto de Ciências Biomédicas da USP). “Tudo começou com a descoberta do alvo biomacromolecular: a cruzipaína. Essa enzima tem duas funções importantes. Primeiro ela ajuda o parasita a reconhecer, aderir e invadir a célula do hospedeiro. Após esse processo, ela passa a exercer um segundo efeito: a digestão das proteínas da célula hospedeira”, explicou Montanari à Agência FAPESP. Inicialmente, o grupo do IQSC-USP trabalhou no desenvolvimento de uma versão recombinante da cruzipaína, que recebeu o nome de cruzaína. Para isso, os cientistas modificaram geneticamente bactérias da espécie Escherichia coli para que passassem a expressar a cruzaína em grandes quantidades nas culturas mantidas em laboratório. Feito isso, foi possível iniciar a busca por compostos químicos capazes de inibir a atividade da enzima e realizar os primeiros testes de interação entre as moléculas. “Analisamos virtualmente mais de 100 milhões de substâncias químicas incluídas em diferentes bibliotecas de moléculas de diversas partes do mundo, o que só foi possível graças a ferramentas de inteligência artificial do tipo machine learning [aprendizado de máquinas], que permitem analisar uma grande quantidade de dados por métodos em quiminformática, de modo a encontrar padrões de reconhecimento molecular que possibilitem fazer predições”, disse Montanari. Munidos de ferramentas computacionais e de informações previamente obtidas sobre a estrutura tridimensional das moléculas, os pesquisadores selecionaram as substâncias mais promissoras para interagir com a cruzaína e inibir sua função biológica por meio de um processo chamado docagem molecular, que prediz como seria o complexo formado pela enzima e seu potencial inibidor. Após essa triagem inicial, cerca de 250 pequenos compostos químicos foram selecionados e sintetizados pelo grupo do IQSC-USP ao longo de vários anos para os ensaios de interação in vitro. “Empregamos as informações obtidas pelas ferramentas de machine learning em conjunto com os dados da estrutura tridimensional da cruzaína obtidos por cristalografia de raios X. Juntando essas duas informações podemos ‘decorar’ a estrutura da molécula a ser sintetizada de modo a aumentar as chances de sucesso em inibir a enzima”, explicou Montanari. Inicialmente, os compostos sintetizados foram testados in vitro contra a enzima recombinante. O objetivo foi comprovar que atuavam de fato pelo mecanismo de interação estudado pelos pesquisadores. Os candidatos mais bem-sucedidos foram, em seguida, testados diretamente contra o parasita, também in vitro. Dos 250 compostos inicialmente triados, cerca de seis chegaram a ser testados em animais. De acordo com Montanari, somente os que se mostraram eficazes em concentrações muito baixas avançaram para a etapa de ensaios in vivo. “Na prática, vamos fazendo a síntese das moléculas seguindo o conceito de planejamento baseado em hipótese. Ou seja, após testar um composto em nosso sistema bioquímico in vitro, usamos os resultados para planejar e aperfeiçoar a próxima molécula a ser sintetizada. Mais recentemente, com base nos resultados prévios, conseguimos nos aproximar da estrutura molecular ideal e selecionamos 12 substâncias químicas com potencial para serem trabalhadas em fase pré-clínica visando alcançar os testes em humanos posteriormente”, disse o pesquisador. Ensaios in vivo O primeiro composto testado isoladamente em roedores não se mostrou muito eficaz em promover a sobrevida, então os cientistas decidiram dar continuidade aos ensaios combinando os inibidores da cruzipaína com o benzonidazol, fármaco padrão para o tratamento da doença de Chagas. “Embora funcione bem na fase aguda, o benzonidazol não tem muita eficácia contra o parasita durante a fase crônica, que pode se manifestar muitos anos após o paciente ser infectado pelo T. cruzi. Além disso, ele é muito tóxico, causa muitos efeitos colaterais e, com a terapia combinada, podemos diminuir as doses e os efeitos adversos”, disse Montanari. Como explicou o pesquisador, passada a fase aguda, o parasita pode passar anos em latência no organismo humano sem causar sintomas ou ser detectado em testes laboratoriais. Somente quando surgem as complicações da fase crônica, como o alargamento dos ventrículos do coração (condição que afeta cerca de 30% dos pacientes e costuma levar à insuficiência cardíaca), a dilatação do esôfago ou o alargamento do cólon (que acomete até 10% dos infectados e pode levar à perda dos movimentos peristálticos e à dificuldade de funcionamento dos esfíncteres), os médicos conseguem fazer o diagnóstico. “É nessa fase da doença, quando já é possível detectar novamente o parasita no organismo, que pretendemos testar nossos candidatos a fármaco. Hoje não há opção terapêutica eficaz para a fase crônica. Por isso idealizamos a terapia combinada”, disse o pesquisador. Os testes foram feitos com camundongos infectados pela cepa Y do parasita, considerada

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